La rivière Lomami prend sa source dans la province du Haut-Lomami à l’Ouest de la ville de Kamina, sur le territoire du même nom à plus de 1100 m d’altitude. Elle coule d’abord en direction Nord-Est jusque dans le territoire de Kabongo où elle prend la direction Nord-Ouest puis pénètre dans la province de Lomami. Dans cette dernière, la Lomami draine les territoires de Kabinda et Lubao où elle prend à nouveau la direction Nord-Est puis Nord-Ouest. A la sortie de la province de Lomami, elle devient la frontière naturelle entre les provinces de Maniema et Sankuru sur plus de 350 km. C’est par le territoire de Kailo que la Lomami quitte la province de Maniema pour pénétrer dans la province de Tshopo où elle se jette dans le fleuve Congo à proximité de la localité d’Isangi.
Dans la province de Tshopo, la Lomami et ses affluents drainent les territoires d’Ubundu, d’Opala, d’Isangi et de Yahuma. C’est une rivière qui coule entièrement sur le sol Congolais.
Son parcours d’une longueur d’environ 1500 km en fait le plus important affluent du Congo dans le sous bassin versant de Lualaba. L'embouchure de la Lomami constitue la limite du cours supérieur du fleuve Congo et le début de son cours moyen.
Ses pricipaux affluents :