Elle prend sa source près de la localité de Kamatanda sur le territoire de Lubao dans la province de Lomami, à 672 m d'altitude. Son cours est dans sa totalité orienté sud-nord. Elle franchit la route nationale 2 entre les localités de Kibidi et Seshi puis pénètre dans la province de Maniema par le territoire de Kasongo. Dans ce dernier, elle reçoit plusieurs affluents importants sur ses deux rives dont la rivière Kiangwe à l'endroit où elle devient la frontière territoriale entre Kasongo et Kibombo. Elle sépare les deux territoires jusqu'à son embouchure dans le fleuve Congo au nord-est de la localité de Lusaki, à 463 m d'altitude. 

La Lufubu est un affluent de la rive gauche du fleuve Congo dans le bassin du Lualaba d'une longueur de 220 km.  

                                                                                                           

Principaux affluents:

 

• Kiangwe
• Mwandi
• Kaonga
• Kashingwe
• Londo
• Luoa
• Shibi