La rivière Lufira prend sa source sur les plateaux Katangais, au Sud de la province du Haut-Katanga dans le territoire de Kambove, à plus de 1400 m d’altitude. Sa source est située non loin de la source du Lualaba (fleuve Congo) près de la frontière Zambienne qui constitue également la la frontière entre le bassin versant du Congo et celui du fleuve Zambèze.
La Lufira s'écoule en direction Nord jusqu’à l’Est de la ville de Likasi où elle alimente un lac artificiel dénommé Tshangalele (ou lac de retenue de la Lufira). Ce dernier sert de réservoir à la centrale hydroélectrique de Mwadingusha. Quelques kilomètres après ce premier aménagement, les eaux de la Lufira sont à nouveau sollicitées, au moyen d’une dérivation, pour alimenter une deuxième centrale hydroélectrique, celle de Koni. Juste après ce second aménagement, la Lufira pénètre dans le territoire de Kasenga où elle traverse le plateau de Kundelungu dans le parc national du même nom.
Certains affluents célèbres de la Lufira proviennent des Monts Kundelungu à l’instar de la Lofoï et ses extraordinaires chutes. A sa sortie du territoire de Kasenga, la Lufira entre dans le territoire de Mitwaba dans lequel elle se fraye un chemin entre les Monts Kibara et le plateau de la Manika.
La rivière Lufira est surtout célèbre grâce aux impressionnantes chutes de Kiubo situées entre les parcs nationaux de Kundelungu et de l'Upemba.
C’est finalement dans la province de Haut-Lomami, dans la dépression de Kamalondo, que la Lufira se jette dans le Lualaba à travers les lacs Kisale et Lukanga.
Avec une longueur d'environ 650 km, la Lufira constitue un des affluents majeurs du Congo dans le sous-bassin du Lualaba.
Le bassin de la Lufira est depuis le 13 novembre 2017 désigné comme un site Ramsar.
Principaux affluents :