La rivière Nepoko prend sa source dans la province d'Ituri, au Nord-Est de la réserve de faune à Okapis et plus précisement dans le territoire de Walese-Karo. En quittant la province d'Ituri, la Nepoko entre dans la province du Haut-Uele par le territoire de Watsa où elle marque la limite Nord de la réserve de faune à Okapis. A sa sortie de Watsa, elle fait une incursion dans le territoire de Wamba qu'elle draine d'Est en Ouest jusqu'à sa pénétration dans territoire de Rungu. Dans ce dernier, la Nepoko est surtout celèbre grâce aux fameuses chutes Nadumbe dans la collectivité de Meje-Mango qui révèle le potentiel hydroélectrique de cette rivière majestueuse. Elle finit par prendre la direction Sud et marque la frontière provinciale entre le Haut-Uele et le Bas-Uele. C'est dans la province de Tshopo que la Nepoko parcourt ses 50 derniers kilomètres avant de confluer avec la rivière Ituri et prendre le nom de l'Aruwimi.
De sa source à sa recontre avec la rivière Ituri, la Nepoko parcourt une distance d'environ 450 km.
Ses affluents majeurs:
- Maika
- Nava
- Mubilinga
- Gada
- Asoa
- Kere
- Afande
- Sausore
- Nagua
- Waka
- Wamba
- Obe
- Sitilo
- Matandu
- Lengo
- Bokorukoru
- Uara
- Mbora
- Lubi
- Alifi